连续制造发展趋势

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笔记

2019-06-11

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不到四年前，只有一款美国 FDA 批准的产品是通过连续制造生产的。现在有四家公司的五种获批产品通过连续制造生产。另外还有 20 家公司（包括品牌药和仿制药）已经在与 FDA 联系，努力开发和实施连续制造流程。据研究预测，2016 年价值 17.4 亿美元的全球医药连续制造技术市场到 2025 年将扩大至 36.9 亿美元。

制药行业正在从数千吨级的重磅炸弹药物转向仅数吨级规模的药物开发。这种量的转变推动了相应的快节奏和灵活的制造方法，驱动了新工艺流程技术的发展。2019 年 2 月，FDA 发布支持连续制造的声明，表示连续制造能够允许制造商更容易地扩展生产操作以满足市场需求并减少药品短缺。声明还表示，连续制造可以提供更强有力、更低成本和多样化的药品供应。【FDA 发布连续制造指南草案力图消除企业顾虑 2019/02/28】

虽然到目前为止批准的连续制造都是针对小分子固体剂型的，但连续制造的趋势也与对一次性工艺设备越来越普遍的使用（尤其是在生物制品生产中）相吻合，因为制造商试图将一次性系统集成到连续制造平台中。制药行业将可能会看到这两种技术的融合，尤其是在生物技术和小分子注射剂以及其它液体配方的灌装操作中，一次性系统可用于连续生产活动，然后用新的预灭菌组件替换，以取消在线灭菌、清洁，降低交叉污染风险。

驱动因素

制造商可以将液体剂型的现有罐装操作配置为相对容易地适于连续制造模型的一次性系统。可以在一次性混合器中配制药物，然后将药液转移进入一次性过滤器胶囊，并使用预先灭菌的一次管道歧管和灌装针执行成品制剂灌装。这样的工艺消除了清洁和灭菌的停机时间，使制造商能够在更短的时间内以更低的成本建立产能。一次性连续制造系统在工艺设计过程中也能提供更大的灵活性，可以使变更系统配置变得更容易、更快速且更便宜，尤其有利于临床批和多产品设施。

尽管新生物制品的开发颇受关注，但小分子原料药和固体口服制剂所占的市场份额超过 90%，连续制造为小分子生产带来的优势包括：提供增加原料药产量和纯度的能力，提高效率和运营成本。因此，小分子生产是最有可能广泛采用连续制造系统的领域之一。

制造商的考量

为新药开发连续制造流程或为现有批处理流程实现连续制造确实需要大量的时间、精力和金钱。将任何生产过程改为连续制造需要深入的化学和机械工程理解以及正确的技术。所有 GMP 都是针对传统批处理过程编写的，而转向新方法则会产生一定的复杂性和成本。FDA 已经对公司如何定义其工艺显示出一些宽容，并且于 2017 年发布指南以支持药品制造方式方面的灵活性。【FDA 发布关于新兴制造技术计划的定稿指南 2017/10/02】

对于一些利润率较低的产品（例如，仿制药）制造商而言，可能无法证明转为连续制造的成本与长期效率提升之间的合理性。FDA 认识到在应用方面的重大财务障碍，FDA 要求其新兴技术团队的任务是帮助连续制造的早期应用者识别和解决实施挑战，并指导使用连续制造产品的申请审评流程。

FDA 鼓励制造商采取连续制造实践，因为其提供了超越传统批处理的质量改进。FDA 将连续制造视为通过保持生产合规来提高安全系数和药品质量保证的一种手段。连续制造可以减少独立批次之间的变异，并进而降低患者不良事件风险。通过新技术制造的小分子治疗药物为药物进入临床试验或市场提供了加速路径，对患者护理有着积极影响。

在实施连续制造流程之前，考虑多方面的因素是重要的。对新产品实施连续制造虽然没有了证明与现有批生产等效性的监管要求挑战，但是新药连续制造的学习过程仍然会可能会给紧锣密鼓的上市截止日期增加负担。可行性评估可以在连续制造决策过程中提供帮助。简单地要求消除小分子批处理过程中间的贮存步骤是一个很好的起点。蛋白质生物制品由于产品复杂性和过程依赖性，更好的做法是在临床阶段开始连续制造而不是变更已批准的批处理过程。

ISPE 提出了一些关键考虑要素，包括：1) 设备是必须专用于单一药品，还是可适用于多种药品；2) 是倾向于快速转换的精益生产，还是有未来变更的灵活性；3) 需要多少控制，过程分析技术（PAT）和自动化的实施程度等。