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CAPA 主题词更新：逻辑图，数据，模型和案例
出自识林
2022-05-07
近日，识林系统性地更新了主题词【CAPA 】，本文简要介绍新增的几项值得业界关注的要点。更多内容，请企业用户登录识林，查阅主题词【CAPA】。
CAPA与变更、偏差的关联
变更、偏差、CAPA 三者之间存在一定的相互转化关系。
变更 和 CAPA 的根本来源包括确认的 OOS 、偏差 、投诉 、召回 、不良反应 、自检 /内审、客户审计 、国内外监管机构检查、工艺能力和质量趋势监测、管理层评审/质量会议、注册/法规活动、持续改进/卓越运营/精益生产等。偏差的根本来源包括确认的 OOS、生产工艺、仪器设备、设施/公共系统/环境、文件等。而偏差可能转到 CAPA 系统进行更广泛的整改和持续的跟踪，部分CAPA可能需要开启变更。
通过拆解变更、偏差和 CAPA 系统中的来源和去向，可以推断各系统如何渗透到生产活动的各个方面。
CAPA 的有效性评估
CAPA 的有效执行是整个流程形成闭环的重要环节，否则基于其他质量保证 要素识别的改进和提高将失去意义，因此有必要在建立时考虑行动是否切实有效，同时需要针对关键的 CAPA 评估其实际执行的有效性。
当判定需要开启 CAPA 有效性确认后，应在相关的行动中同步建立并记录有效性确认的方案，这个方案应用风险管理 的原理来制定，应指定责任人，并设定合理的到期日。CAPA 有效性确认方案的内容应包括但不限于：
目标和措施的预期结果。CAPA有效性确认方案应能够测量预防异常情况重复发生的有效性，为了达到此目的，应清楚地定义行动预期的结果并对方案设立明确的目标。
CAPA有效性确认方案计划。计划（例如取样批次的百分比或批次数量）应该包括足够的数据来确认有效性。同时计划应基于相应的法规要求，应该使用统计学或科学的基于风险的基本理论。
CAPA有效性确认按照方案要求执行，最终应由质量部门负责行动批准人员批准。如果有效性确认执行时发现不符合或不良情况再次发生，需要通过偏差或者其他方式找到CAPA执行无效的根本原因，重新创建合适的CAPA并继续跟踪，直至发现的问题解决。
十大检查缺陷中的CAPA
英国 MHRA GMDP 高级检查员和 GMDP 运营经理 Graham Carroll 在2020年 FDA/Xavier Pharmalink 会议上分享了 2019 年的十大缺陷项 ，与 MHRA 公布的 2019 年 GMP 缺陷数据 一致。
1. C1.4(xiv) 调查，根本原因分析，人为错误，CAPA
2. C1.8(vii) 重大偏差得到记录并调查
3. C4.8 同时性记录
4. C4.3 文件应由经过适当授权的人员批准、签字并注明日期，文件应含确切清晰的内容并有唯一性标识和生效日期
5. C1.4(viii) 受控状态
6. C4.1 采取适当的控制以确保记录在保存期内的文件完整性
7. C1.4(xii) 对计划的变更进行预先评估
8. C4.2 系统地设计、制定、审核、批准和发放文件
9. C4P 实施适当的控制以确保文件的准确性、完整性、有效性和可读性
10. C1.6 定期管理审核
此外，对于 FDA 十大警告信观察项、俄罗斯卫生部十大检查缺陷等国际主要检查机构的缺陷项 统计中可见，涉及到偏差 调查和根本原因的 CAPA 实施不足已经成为缺陷项的重要来源。
FDA Group 指导文件：一个合适的 CAPA 模型举例
1. 创建并提交请求
从请求开始，概述可能的原因。
“你是否有描述如何请求 CAPA 的文件？你需要一种让员工接近质量小组，并提供此请求关键信息的方法。”
2. 适当审查请求
CAPA 请求审核应由质量经理或质量审核委员会处理，以确定是否有必要。理想情况下，QRB 应该定期开会以审查 CAPA 请求和其他开放的质量问题。如果被拒绝，则必须记录理由，以防问题再次出现。如果启动，则应为其分配一个唯一的顺序 ID 号并向前推进。
“需要在一定时间内记录和审查请求。如果被拒绝，则理由必须以文件形式，并记录在提交请求的位置。确保可以基于风险证明这些决策的合理性。如果你确实开启了 CAPA，则需要对其进行唯一标识并指定 CAPA 负责人（通常是请求 CAPA 的人，他负责推动 CAPA 向前发展）。
3. 确定资源并建立团队
全面确定 CAPA 和文档可能涉及的所有人员、工艺、程序和职能。创建一个负责进行调查和制定行动计划的团队。确保你的团队是跨职能的，并告知他们在调查中的角色。
“创建一个跨职能团队，任何一个单独的 CAPA 都可以拥有3到5个（或更多）人组成的团队。然后，CAPA 负责人需要确保团队成员了解他们在做什么，并使他们对已制定的行动计划负责，并记录其进展情况。”
4. 确定立即采取的纠正措施（和其他措施）
扣留不合格的产品或物料。立即采取任何其他步骤纠正明显的问题并完整记录文档。
“处理不合格产品 的 CAPA 通常需要隔离这些产品，并立即将其淘汰。其他类型的明显问题可能是员工错误地组装了设备。在分析该问题发生的原因时，必须立即解决该问题。”
5. 调查并记录调查结果
跨职能团队应进行彻底调查。非常重要的是，工作量、资源投入和文档编制应与给定问题的风险程度相对应。
“应该生成一份良好的调查记录。并且请告诉你的工程师或任何撰写此文件的人，他们不应将其编写为其他员工阅读，应该写给 FDA 或外部审核员阅读。在其中添加足够的细节，以免引起更多问题。导致“额外培训”的“缺乏培训”只会引发更多的问题。进行了哪些其他培训？谁干的？它是如何记录的？这些报告应该非常详细和书面，以便阅读该报告的人能够了解全文。如果你将该文件交给 FDA，但没有提供详细信息，你只是告诉他们你什么也没做。”
6. 确定根本原因
选择一种适当的分析方法 ，并使用它来得出 CAPA 的根本原因。请记住，有效的行动计划需要准确的分析，因此这一步骤至关重要。
“作为该分析过程的一部分，你需要确定用于确定根本原因的工具，并创建一个确定根本原因的正式文档。这是定义行动计划的关键步骤。”
7. 制定、实施和执行行动计划
定义并记录所需的操作步骤，以立即纠正问题并防止将来发生此类问题。记录后，为你的团队分配角色和职责，并执行操作步骤。常见的操作包括更新规程、返工、增加检查、培训、供应商变更、生产或存储变更、策略变更等。
“所有这些行动都应由 CAPA 负责人妥善记录和管理。”
8. 审核、批准和验证
完成后，质量经理（或理想情况下，QRB）进行审核，以确保过程完全如所述完成。审核后，质量经理或QRB证明CAPA已正确执行。然后，必须建立一套要求，以证明 CAPA 计划在纠正和预防问题方面是有效的。最后，必须验证验证要求，以确保满足要求并解决了问题。
CAPA 的学术研究：定性+定量
【摘要】目的：针对我国药企在纠正和预防措施 （Corrective Action & Preventive Action, CAPA）管理中存在的不足，探索改进方法，帮助企业更好地运用 CAPA 这一管理工具，促进质量管理水平的提高。方法：结合相关法规及指南对于制药行业 CAPA 的要求，用问卷调查了解国内制药企业CAPA管理的一般现状，实地调研作者所在制药公司CAPA管理中出现的具体问题，并提出分析和解决思路。结论：我国制药企业未能有效利用CAPA管理工具。企业应正视由此显示的质量管理体系 缺陷，考虑本文建议的分析和改进措施，提高质量管理能力。
结果 （1）相关性：一次合格率与各类变更和偏差强相关；客户投诉与变更、偏差和 CAPA 相关；国外检查缺陷率与偏差和CAPA相关；CAPA 按时完成率与变更、偏差和质量人员比例相关。（2）影响：一次合格率和客户投诉主要受偏差 总数的影响；国外检查缺陷 率主要受设备仪器偏差和人为错误偏差的影响；CAPA 按时完成率主要受设施和公用系统偏差的影响。（3）可预测性：一次合格率、客户投诉、国外检查缺陷率、CAPA 按时完成率均可根据已有数据进行预测，具有统计显著性。
识林社区讨论（更多内容，请登录识林社区查看）
讨论区 - 缺陷库（defect library）的建立，需要注意哪些问题？
（6）从检察员的角度来讲，大多数企业最常见的问题可能是调查不充分，还有 CAPA（纠正和预防措施）的不全面，所以当你进行颗粒检查发现有颗粒存在的时候，你也需要采取全面详实的措施来应对，你要基于风险，基于充分的资源进行深入的调查，去找到根本原因。如果能消除这个来源，当然是最好的。如果不能消除，就要弱化风险的来源，与此同时还需要去加强异物的检测机制。
应基于风险进行评估是否需要制定 CAPA。因为有些偏差确实很难调查原因或需要投入大量的资源才能调查出根本原因，但实际上这些偏差对产品质量产生的影响很小，只要采取必要的纠正行动就好，没有必要投入过多的资源进行根本原因调查再针对根本原因采取 CAPA，这对质量的贡献并不大。如果偏差可能对产品质量影响较大时，则应考虑制定相应的 CAPA，前提是看产生的风险是否能够接受。
FDA警告信中CAPA相关缺陷（更多内容，请登录识林“警告信数据库 ”查看）
4. 未能做到间隔适当时间，清洁、维护设备和器具，根据药品特性进行消毒和/或灭菌，防止出故障与污染，以免改变药品的安全性、成分、规格、质量或纯度而超出官方或其它既定要求。（21 CFR 211.67(a) ）。
企业的回复不充分。企业未能提供全面的 CAPA 计划以解决缺陷并防止再次发生。如前所述，pi yen chin 药品预期作为眼用药品，因此必须按眼用药品标准生产。
在对此函的回复中，请提供：
企业对设施和设备进行日常，警戒性操作管理监督的 CAPA 计划。除其他外，CAPA 计划应确保及时发现设备/设施性能问题，有效执行维修，遵守适当的预防性维护计划，及时对设备/设施基建进行技术升级，以及改进持续管理审查的系统。
4. 药品生产、加工、包装或贮存所用设备，不满足设计合理，大小适宜，布置合理便于预定的使用操作，并易于清洁和维护的要求。(21 CFR 211.63 )。
在对此函的回复中，请提供以下内容：
企业对设施和设备进行日常，警戒性操作管理监督的 CAPA 计划。除其他外，CAPA 计划应确保及时发现设备/设施性能问题，有效执行维修，遵守适当的预防性维护计划，及时对设备/设施基建进行技术升级，以及改进持续管理审查的系统。
国内药品检查中 CAPA 相关缺陷（更多内容，请登录识林“国内药品检查数据库 ”查看）
2021年5月19日 河南省华裕医疗器械有限公司 河南 医疗器械
17.未对医用一次性防护服抽检发现不合格的问题采取纠正预防措施，未分析产生问题原因并提出改进措施。
处理措施：
针对检查中发现的不符合要求问题，请相关省、自治区、直辖市药品监督管理局督促企业限期整改，要求企业评估产品安全风险，对存在安全风险的，应按照《医疗器械召回管理办法》 召回相关产品。企业完成整改后，相关省级药品监督管理局应及时组织对整改情况进行确认，并将确认结果报送国家药品监督管理局食品药品审核查验中心。
2020年10月13日 山东瑞安泰医疗技术有限公司 山东 医疗器械
6、抽查2019年省局飞行检查 中发现的部分不合格项整改情况，企业已分析问题发生原因，采取整改措施，但未提供《纠正/预防措施报告单》，未评估整改措施有效性，不符合企业《纠正和预防措施控制程序》的规定。
处理措施：
针对检查中发现的问题，相关省（自治区、直辖市）药品监督管理局应责成企业限期整改 , 要求企业评估产品安全风险，对有可能导致安全隐患的，应按照《医疗器械召回管理办法》 的规定召回相关产品。企业完成整改后，相关省药品监督管理局应及时组织跟踪复查，并将跟踪复查情况及时报送国家药品监督管理局食品药品审核查验中心。
什么是识林主题词？
— 主题词是识林产出的知识，源于对大量法规、文献、案例、问答的综合分析，并从概述、法规指南、实施指导、视频、问答、案例、参考资料等多维度呈现。
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作者：识林-雪杉
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必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
