首页 > 资讯 > FDA 现场警示报告预测性分析试点，机器学习助力质量量度

出自识林

2020-04-15

美国 FDA 药品质量办公室（OPQ）下的质量监视办公室最近开展了一项预测性分析（Predictive Analytics）试点，使用现场警示报告（Field Alert Report, FAR）中的信息来衡量药品质量。给那些调查时间短并且能够发现不合格的根本原因的公司打高分，而给那些调查时间长并且无法找到不合格的根本原因的公司打低分。

制药商必须在获悉有关已分销药品中可能会威胁患者安全的重大质量问题（例如，标签错误、细菌污染、重大化学或物理变化、产品变质或实验室结果不合格）后的三个工作日内向 FDA 发送 FAR。此次数据挖掘工作的重点是关于公司如何解决问题。

OPQ 运营研究分析师 Geok Yan Loo 于 3 月 19 日在 Xavier 大学的 PharmaLink 网络会议上解释了预测性分析试点计划。试点将用于为 FDA 即将出台的质量量度计划提供指导。FDA 致力于不断评估来自各种计划的量度，并在最终量度计划中“根据情况适时组合使用这些量度”。

试点是 FDA 为获得质量体系的客观量度所做的广泛工作中的一部分。2012 年《FDA 安全与创新法案》（FDASIA）为 FDA 提供了新的工具，鼓励高质量的药品生产，并增强 FDA 应对、预防和缓解药品短缺的能力。2013 年，FDA 提出质量量度计划，但是由于业界的反对，一度搁置。【工业界呼吁FDA暂停质量量度计划 2017/04/05】之后 FDA 转换思路逐步推进，开展研究和试点。【FDA 启动两个质量量度新项目 2018/06/19】不过 FDA 在去年年末的 ISPE 全球制药监管峰会上就曾表示将整合过去几年各方的研究和试点经验教训推出改造版的质量量度。【质量量度升级版呼之欲出？ 2019/12/17】

预测性分析试点

Loo 将预测分析定义为“使用数据、统计和机器学习技术，根据历史数据，确定未来结果的可能性”。她表示，使用预测性分析引发了人们的极大兴趣，因为预测性分析具有从“大量”数据中收集洞见的潜力，而“更快、更便宜的计算机”也使海量数据集的处理变得更加容易。

试点从 2015 到2018 财年之间提交到 FDA 的343 份 FAR 中的 239 个预测性变量汇总了四个数据集。FAR 数据被用作计算药品质量系统（PQS）结果的替代方法。从 FAR 数据中得出变量包括：调查时间、确定根本原因的百分比、重复偏差百分比以及再培训作为唯一纠正预防措施（CAPA）结果的百分比。所使用的机器学习算法包括：决策树用于计算调查时间，XGBoost 用于根本原因，随机森林用于重复偏差，以及 XGBoost 用于 CAPA 再培训。这些模型还被用于插入历史数据以获取缺失值。所有数据中的 70% 用于训练模型，30% 的数据用于验证。另外，还使用了来自最近 GMP 监督检查数据对现场警示报告的数据挖掘进行补充。

使用这四个指标，对调查时间短，根本原因发现率为 100%，重复偏差为 0%，再培训作为唯一 CAPA 结果的百分比为 0% 的场地评为高质量，对调查时间更长，没有找出不合格的根本原因的比率高，重复偏差众多以及再培训率高的场地评为低质量。

通过 2018 财年和 2019 财年 FAR 对数据进行更新和重新整理，并挑选出性能最佳的模型对 2020 财年的设施进行评分。模型显示，2017 财年的中位调查时间为 35 天，2018 财年为 29 天，2019 财年为 30 天。基于预测性分析，模型估计 2020 财年的中位调查时间将增加到 43 天。

来源：Geok Yan Loo 在PharmaLink会议上的幻灯片

FDA 表示，该试点项目将被用来“跟踪质量信号走向，将检查资源导向在处理调查方面效率不高（例如重复偏差百分比和再培训均有上升趋势）的基线设施。”Loo 表示，监视办公室正在从 FDA 药品审评与研究办公室的其他部门获取有关试点的反馈意见。

预测性分析用于 EC 试点

Loo 表示，FDA 将在参与“既定条件”试点计划公司的质量评价中使用预测性分析。2019 年 2 月，FDA 宣布了一项新的试点计划，以测试在药品申请质量评估中的“既定条件（Established Conditions，EC）”概念。【FDA 启动有关药品质量的“既定条件”试点计划 2019/02/19】 她表示，预测性分析将在帮助企业管理批准后变更方面很有帮助，对于不需要事先获得监管部门批准的低风险变更，预测性分析可能有助于“激发围绕有效和高效质量体系指标的讨论”。

Xavier Health 主任 Marla Phillips 在会上对 Loo 演讲的总结中表示，行业应该考虑采用预测性分析，“如果公司可以自行处理并在内部进行相同类型的分析，则可以帮助提高质量并降低风险。”

作者：识林-椒
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