法规指南解读：CDE_抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则_20230406

一、适用范围

本指导原则适用于抗肿瘤抗体偶联药物（ADC），包括但不限于化学药、生物制品等。主要针对创新药和仿制药，生物类似药，以及原料药。适用于在中国、美国、欧盟等监管市场的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。

二、适用岗位

本文件将对药物研发、临床研究、药物安全监测、注册事务等岗位的工作带来变化。特别是对于负责药物设计、临床试验设计、药物监管和市场准入的专业人员，应“必读”本指导原则。

三、文件要点总结

1. 背景与目的

   • 强调：ADC药物的个性化治疗策略和精准医学的重要性。
   • 明确：ADC药物通过靶向递送有效载荷，提高治疗获益风险比。

2. 合理设计ADC

   • 靶抗原选择：需特异性高、非分泌性、可有效内化。
   • 抗体选择：高特异性和亲和力，低免疫原性，考虑内化效率和分子量。
   • 连接子设计：稳定性和有效载荷释放曲线，考虑可裂解型和不可裂解型。
   • 有效载荷选择：高毒性效价，稳定，药物相互作用小。
   • 偶联方式：影响DAR，需考虑稳定性和均一性。

3. 临床研发关注要点

   • 靶抗原与疗效差异：不同ADC药物针对同一靶抗原的疗效可能不同。
   • 靶抗原表达状态与疗效：探索靶抗原低表达肿瘤的疗效。
   • 给药方案探索：考虑PK和PD差异，评估剂量-效应关系。
   • 安全性风险：管理与ADC药物结构相关的毒性特征。
   • 联合治疗：探索ADC药物与其他药物的联合治疗策略。

4. 总结

   • 鼓励：深入探索ADC药物的临床优势，合理制定开发策略。
   • 变化：随着科学技术进步，新的ADC产品将不断进入临床试验。

参考文献

• 国家药监局药审中心相关通告
• FDA相关指导原则
• 学术文献和专家共识

通过上述解读，我们可以看出，本指导原则为ADC药物的临床研发提供了全面的技术指导，强调了临床需求导向和科学设计的重要性，同时也指出了在研发过程中需要特别关注的安全性和疗效问题。这对于药企的法规事务专员来说，是一份极具参考价值的文件。

必读岗位及工作建议：

• 临床（Clin）：应关注临床试验期间的安全性评价，及时识别和处理严重不良事件。
• 注册（Reg）：在新药上市申请时，负责综合分析安全性数据，准备药品说明书中的安全性信息。
• 药物警戒（PV）：负责不良事件的因果关系评估和安全性数据的汇总分析，监控药物安全性信号。
• 研发（R&D）：在药物研发过程中，应考虑安全性评价结果，优化药物设计。

适用范围：
本文适用于化学药品和治疗用生物制品新药的临床安全性评价，包括创新药、仿制药、生物类似药等。适用于中国药品监管部门。

要点总结：

1. 临床试验期间安全性评价：强调对严重不良事件的个例和汇总分析，及时识别和控制风险。
2. 药物与不良事件因果关系评估：明确评估方法，包括时序性、合理性、剂量-暴露-反应关系等。
3. 新药上市申请时安全性评价：要求综合分析临床试验数据，评估药物总体安全性特征。
4. 不良事件术语标准化：推荐使用统一编码字典，如MedDRA，以便于安全性数据的合并分析。
5. 重大风险控制措施：在发现重大风险时，需采取沟通、更新方案、暂停试验等措施。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

• 研发人员：在药物研发过程中，应充分考虑获益-风险评估，确保研究设计能够全面反映药物的获益与风险。
• 注册人员：在准备上市申请时，应提交完整的获益-风险评估报告，并确保其结构化和定性分析的准确性。
• QA人员：在药物全生命周期中，应监督获益-风险评估的实施，确保药物的安全性和有效性符合监管要求。
• 市场准入团队：在药物市场策略制定时，应考虑获益-风险评估结果，以支持药物的市场定位和准入谈判。

文件适用范围：
本文适用于化学药物和治疗用生物制品的临床研发、上市申请及上市后监管的获益-风险评估。适用于中国药品监管机构的指导原则，不具强制性法律约束力，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。

文件要点总结：

1. 获益-风险评估概念与目的：强调了获益-风险评估在药物全生命周期中的重要性，明确了评估的目的是为了判定药物的预期获益是否大于风险。
2. 评估框架与内容：提出了结构化的获益-风险评估框架，包括治疗背景、获益、风险和风险管理、获益-风险结论等关键要素。
3. 临床研发中的评估计划：鼓励在临床研发阶段制定获益-风险评估计划，并通过与监管机构的沟通优化研发策略。
4. 上市申请中的评估要求：在上市申请中，申请人需提交药物获益和风险的总结，并在CTD格式文件中相应位置呈现相关内容。
5. 上市后评估的持续性：指出获益-风险评估是一个动态过程，需根据上市后新信息进行调整。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议：

• 注册（RA）：必读。需理解并应用该指导原则以优化注册申请流程，确保与审评机构的沟通交流高效、合规。
• 研发（R&D）：必读。在设计临床研究方案时，应考虑真实世界证据的应用，确保研究路径的必要性和可行性。
• 临床（Clin）：必读。在实施真实世界研究时，需遵循指导原则中的关键要素和透明性要求，保证研究质量。

适用范围：
本文适用于化学药和生物制品等药品类型，特别针对创新药或仿制药、生物类似药的注册分类。发布机构为中国国家药品监督管理局，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。

文件要点总结：
《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》强调了在药物注册申请中使用真实世界证据时，与审评机构进行沟通交流的重要性。文件明确了在研究实施前、进行中和递交上市注册申请前，申办者需与审评机构讨论的核心问题，包括研究路径的必要性和可行性、研究方案的关键要素、真实世界数据的适用性以及研究的透明性。特别指出，申办者需在关键时间节点提供详细的研究方案摘要、数据治理计划书和主分析计划，并在研究过程中对任何实质性变更及时沟通。此外，文件还强调了透明性的重要性，包括数据收集与管理的全过程透明度和可追溯性。通过这些要求，旨在提升药物临床研发效率，并确保双方对使用真实世界证据达成共识。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

• QA（质量保证）
• 临床研究（Clinical）
• 注册（Regulatory）
• 研发（R&D）
• 药物警戒（PV）

工作建议：

• QA：确保临床试验的质量管理符合ICH GCP E6(R3)的要求，进行必要的流程和文件审核。
• 临床研究：设计和执行临床试验时，遵循ICH GCP E6(R3)的指导原则，确保试验的科学性和伦理性。
• 注册：在药品注册过程中，使用ICH GCP E6(R3)作为参考，确保提交的文件和数据符合监管要求。
• 研发：在药物研发阶段，考虑ICH GCP E6(R3)对临床试验设计和执行的影响，确保研发活动与临床试验要求一致。
• 药物警戒：监控临床试验中的安全性，确保符合ICH GCP E6(R3)对不良事件报告和处理的要求。

适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗等药物的临床试验，包括创新药和仿制药。适用于ICH成员国和地区的监管机构、Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

要点总结：

1. 伦理原则与受试者保护：强调临床试验应遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则，保护受试者的权利、安全和福祉。
2. 知情同意：临床试验参与应基于自愿，且受试者（或其法定代表）需充分了解试验信息。
3. 独立审查：临床试验应接受独立伦理委员会（IRB/IEC）的审查，确保试验的伦理性和科学性。
4. 科学性与数据可靠性：试验设计应科学合理，确保数据的可靠性和结果的有效性。
5. 质量管理：临床试验应建立质量管理体系，包括风险管理、质量保证和质量控制，确保试验的科学和操作设计符合GCP要求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

• QA（质量保证）
• 注册（负责药品注册文件的准备和提交）
• 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制）
• 临床（临床试验阶段的药品质量控制）

工作建议：

• QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。
• 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。
• 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。
• 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。

适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的新药物质和新药产品，包括临床开发及后续市场申请。不适用于生物技术药物、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动植物原始产品。适用于ICH成员国区域的药品注册。

要点总结：

1. DNA反应性杂质的评估：强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。
2. 风险评估方法：提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。
3. 控制策略：详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。
4. 生命周期管理：强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。
5. 临床开发考虑：在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

• QA（质量保证）
• 分析化学家（分析）
• 注册（注册事务）
• 研发（研发部门）

工作建议：

• QA：必须熟悉ICH Q14指南，以确保质量控制流程和分析程序符合国际标准。
• 分析：应深入理解分析程序开发和生命周期管理的科学和风险基础方法，以提高分析程序的稳健性和适用性。
• 注册：需掌握ICH Q14指南要求，以便在药品注册文件中正确提交分析程序相关信息。
• 研发：应将ICH Q14指南的原则应用于临床开发中的分析程序，确保研发阶段的质量控制。

适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的分析程序开发，包括创新药、仿制药以及原料药，由ICH发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

文件要点总结：

1. 分析程序开发目标：强调了基于科学和风险的方法开发适合评估药品质量和属性的分析程序，包括最小方法和增强方法。
2. 分析目标概况（ATP）：明确了ATP在分析程序开发中的重要性，包括预期用途、产品属性测量细节和相关性能标准。
3. 知识与风险管理：提出了在分析程序开发和持续改进中知识管理和风险管理的应用。
4. 分析程序控制策略：描述了基于当前对分析程序的理解，包括开发数据、风险评估、稳健性和先验知识，来确保分析程序的性能和测量结果的质量。
5. 生命周期管理和变更：讨论了分析程序在产品生命周期中的变更管理，包括变更的风险评估和分类。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

• QA（质量保证）：应熟悉分析方法验证的全过程，包括验证研究、生命周期管理、报告范围确定等，以确保质量控制流程的合规性。
• R&D（研发）：需要理解分析方法验证的具体要求，以科学的方法开发和优化分析过程。
• QAC（质量控制）：必须掌握分析方法验证的测试和评估方法，确保日常质量控制的准确性和精确性。
• 注册部门：应了解分析方法验证的法规要求，以便在药品注册文件中准确呈现相关信息。

文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的分析程序验证，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用机构包括生物科技公司、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。发布机构为国际协调会议（ICH）。

文件要点总结：

1. 分析方法验证目的：验证分析程序适用于预定目的，如确保分析结果的准确性和可靠性。
2. 验证研究设计：应设计验证研究以提供足够证据，证明分析程序满足其目标，包括性能特征和相关标准。
3. 生命周期中的验证：在分析程序的生命周期中，可能需要部分或全部重新验证，以应对变更。
4. 报告范围：分析程序的报告范围应包括所有可报告结果的值，确保精度和准确性。
5. 稳健性评估：评估分析程序在预期操作环境中的适用性，包括对分析程序参数的故意变化。

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岗位必读建议：

• 研发（R&D）：理解病毒清除研究的设计和执行，确保生物技术产品的安全性。
• 质量保证（QA）：掌握病毒安全性评估的合规性要求，监督病毒检测和清除过程。
• 生产（Production）：遵循病毒清除程序，确保生产过程的病毒安全性。
• 法规事务（Regulatory Affairs）：熟悉ICH Q5A(R2)指南，为市场申请提供病毒安全性数据。

工作建议：

• 研发（R&D）：在设计生物技术产品生产工艺时，考虑病毒清除的策略和方法。
• 质量保证（QA）：建立和维护病毒检测和清除的SOPs，确保流程符合ICH Q5A(R2)要求。
• 生产（Production）：在生产过程中实施病毒清除步骤，记录并验证其效果。
• 法规事务（Regulatory Affairs）：准备市场申请文件时，包含病毒安全性评估数据和风险评估报告。

文件适用范围：
本文适用于生物技术产品，包括生物治疗药物和某些源自人或动物细胞系的生物制品，如哺乳动物、禽类或昆虫细胞。涵盖的产品类型包括细胞因子、单克隆抗体、亚单位疫苗、基因工程病毒载体及其衍生产品。适用于ICH成员国的生物技术产品的病毒安全性评估。

要点总结：

1. 病毒清除研究设计：强调使用代表性和合格的缩小模型评估病毒清除，考虑病毒载体的物理化学特性。
2. 病毒检测：在生产过程的适当步骤进行全面的病毒检测，以支持产品的总体安全性。
3. 风险评估：基于风险评估确定病毒检测和清除的范围和深度，考虑细胞基质、病毒种子/载体的特性。
4. 病毒载体产品：特定产品如AAV适用病毒清除步骤，确保清除外来和生产病毒。
5. 生产过程的病毒安全：依赖于封闭处理、测试和其他预防控制措施，通过风险评估支持产品的病毒安全。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议

• QA（质量保证）：应深入理解质量风险管理的原则和工具，确保公司的质量管理体系符合ICH Q9(R1)的要求。
• 研发：在药物开发阶段应用质量风险管理，以建立对风险场景的知识和理解，确保商业制造阶段的适当风险控制。
• 生产：在生产过程中实施质量风险管理，以识别和控制潜在的质量风险，确保产品质量和供应的连续性。
• 注册：在药品注册过程中，利用质量风险管理数据和分析来支持注册申请，展示产品的风险控制措施。

文件适用范围

本文适用于化学药、生物制品和生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布。

文件要点总结

1. 质量风险管理定义：“质量风险管理是一个系统的过程，用于评估、控制、沟通和回顾药品质量的风险。”
2. 风险管理方法：介绍了多种风险管理工具，如FMEA、FMECA、FTA、HACCP等，以及它们在药品质量风险管理中的应用。
3. 风险管理过程：强调了风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾的重要性，并提供了相应的步骤和方法。
4. 风险管理的整合：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，以及如何通过培训和教育提高行业和监管人员对质量风险管理的理解和信心。
5. 产品可用性风险：特别强调了质量/生产问题对产品供应的影响，以及如何通过质量风险管理来预防和减轻由此产生的风险。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位：

• QA（质量保证部门）
• 生产管理
• 药物警戒
• 注册
• 研发

工作建议：

• QA：确保所有委托生产活动符合《检查指南》要求，监督质量管理体系的有效运行。
• 生产管理：负责与受托方协调，确保生产过程符合GMP要求，并对关键岗位人员进行资质审核。
• 药物警戒：建立和维护药物警戒体系，确保药物安全事件的及时响应和处理。
• 注册：负责药品注册证书的获取和维护，确保委托生产药品的注册信息准确无误。
• 研发：参与药品质量标准的确定和生产工艺验证，确保研发成果符合商业化生产要求。

适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂和多组分生化药的委托生产。适用于在中国注册的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。

要点总结：

1. 许可管理： 强调了对委托生产药品的许可管理要求，包括对申请材料的严格审核和现场检查。
2. 质量管理： 明确了持有人应建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系，并对关键物料和成品进行定期抽样检验。
3. 监督检查： 规定了省级药品监督管理部门对委托生产持有人的监督检查要求，包括年度全覆盖检查和重点检查内容。
4. 质量协议： 强调了持有人与受托生产企业签订质量协议的重要性，并要求严格履行协议约定的责任。
5. 责任赔偿： 鼓励持有人购买商业保险，以保证与产品风险相匹配的责任赔偿能力。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

• QA（质量保证）：应深入理解药品检查的原则和程序，确保企业质量管理规范符合要求。
• 注册：需熟悉许可检查流程，保证注册材料的合规性。
• 生产：必须遵循GMP要求，确保生产过程的合规性。
• 经营：应确保经营活动符合GSP标准，特别是在药品批发和零售环节。

文件适用范围：
本文适用于中国境内上市的化学药、生物制品、疫苗和中药等药品的生产、经营、使用环节的检查。涉及的注册分类包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。

文件要点总结：

1. 检查原则与分类：强调药品检查应依法、科学、公正地进行，分为许可检查、常规检查、有因检查等类型。
2. 检查机构与人员：规定药品检查机构应建立质量管理体系，检查员需具备相应资质，并严格遵守保密规定。
3. 检查程序：明确了检查的组建、方案制定、实施、记录和报告等步骤，要求检查组严格按照方案执行。
4. 许可检查：详述了药品生产和经营许可的现场检查要求，包括GMP和GSP的符合性检查。
5. 常规检查与有因检查：依据风险原则制定检查计划，对特定情形进行有因检查，如投诉举报或检验发现问题。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。