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【更新提示】识林一周回顾（20191124-1130）
出自识林
【更新提示】识林一周回顾（20191124-1130）
2019-12-01
【CFDI】《药品生产质量管理规范》生物制品附录（征求意见稿）（11.27）
为贯彻落实《疫苗管理法》有关要求，进一步加强疫苗管理，规范疫苗生产和质量管理行为，组织对《药品生产质量管理规范》生物制品附录进行修订，形成了征求意见稿（附件）。修订附录增加了有关疫苗生产管理的条款，并增加对电子记录数据的要求，“应采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。对于人工操作（包括人工操作、观察及记录等）步骤 , 应将该过程形成的数据及时录入相关信息化系统或转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可追溯。”
【CFDI】《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿）（11.28）
为落实中国药品监管科学行动计划要求，探索前沿药物细胞治疗产品的生产监管标准和规范，食品药品审核查验中心组织起草了《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿），针对细胞治疗产品生产管理的特殊性，制定相关要求，用以规范细胞治疗产品的生产和质量控制行为。附录所述的细胞治疗产品是指人源的活细胞产品，包括由细胞系，以及来源于自体或异体的免疫细胞、干细胞和组织细胞等生产的产品。不包括输血用的血液成分、已有规定的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。附录的规定适用于细胞治疗产品从供体材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程。
【PIC/S】关于如何评估/证明药品质量体系在基于风险的变更管理方面的有效性建议（11.29）资讯
建议文件为 GMP 检查员在评估企业与基于风险的变更管理相关的药品质量体系（PQS）的有效性时提供了实用指导。建议涵盖了变更管理过程中的所有相关步骤：变更提议，变更评估，变更计划和实施，变更审查和有效性检查。建议指出了每个步骤中涉及到使 PQS 在该领域有效的方面。文件中的建议适用于对成品制剂和原料药生产商的 GMP 检查。”随建议文件同时发布的还有由 PIC/S 质量风险管理（QRM）专家团队编写的概念说明。
【FDA】指南草案 生物类似和可互换性胰岛素产品的临床免疫原性考虑（11.26）资讯
指南指出，“当前用于评估胰岛素产品质量属性的分析工具可以充分支持全面的分析比较，进而支持以下结论：特定拟议生物类似胰岛素产品与其参照产品‘高度相似’，通常在免疫原性方面没有或几乎没有剩余不确定性，并且像参照产品一样，可以预期免疫原性对临床影响仅有极小或没有风险。”因此，“在这种情况下，通常不需要开展比较性临床免疫原性研究来支持对拟议生物类似或可互换产品的许可。在某些情况下可能仍需要开展比较性临床免疫原性研究，以解决剩余不确定性。
国际GMP检查报告和措施
【FDA】进口禁令 66-40 新增中国 广州天赐高新材料股份有限公司（11.28）
【FDA】警告信 美国 Lohxa LLC（11.27）中译
【EudraGMDP NCR】印度MEHTA API Pvt. Ltd.（11.26）
【EudraGMDP NCR】意大利FARMABIOS S.P.A.（11.25）
【EudraGMDP NCR】捷克VAKOS XT a.s.（Pernerova 32/10）（11.25）
【EudraGMDP NCR】捷克VAKOS XT a.s.（Pernerova 646/28a）（11.25）
识林资料
【中译】FDA 指南草案 ANDA申请拒收标准：问答（11.29）
【视频】如何运用识林解决研发和注册工作的实际问题（11.28）
【中译】EMA 日落条款监控：问答（11.28）
【中译】EMA 痛风药物临床研究 指南定稿（11.28）
【中译】FDA 指南定稿 ANDA提交：拒收标准（11.27）
【中译】警告信 美国 Farmville Discount Drug, Inc. DBA Best Value Drug（11.25）原文
其它主要更新
国内要闻
【NMPA】国家药监局关于取消68项证明事项的公告（第三批）(2019年第102号)（11.29）
【NMPA】国家药监局关于贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》有关事项的公告（2019年第103号）（11.29）
【NMPA】国家药监局 国家卫生健康委关于发布药物临床试验机构管理规定的公告(2019年第101号)（11.29）
【NMPA】关于印发《国家药品监督管理局贯彻落实国务院在自由贸易试验区开展“证照分离”改革全覆盖试点实施方案的通知（11.29）
【NMPA】关于做好药物临床试验机构备案工作的通知（11.29）
【北京】北京市药品监督管理局关于药品经营质量管理规范认证有关事宜的公告（11.29）
【CFDI】药品注册申请药学研制和生产现场检查任务信息公告（2019年第3号）（11.29）
【CFDI】WHO 高效监管体系五年规划（2019-2023）（11.28）
【国家医保局】国家医保局 人力资源社会保障部关于将2019年谈判药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类范围的通知（11.28）
【CDE】关于公开征求《药品注册审评结论争议解决程序》意见的通知（11.26）
【NMPA】国家药监局关于发布沉香化滞丸中松香酸检查项等5项补充检验方法的公告（2019年 第99号） （11.26）
【NMPA】国家药监局关于57批次药品不符合规定的通告（2019年 第85号）（11.26）
【广东省】广州市药检所编制的首部《中国药典中成药薄层色谱彩色图集》正式中英文版本出版发行（11.25）
【上海】全面实施药品挂网公开议价采购相关问答（11.25）
【国务院】中共中央办公厅 国务院办公厅印发《关于强化知识产权保护的意见》（11.25）
国际要闻
【FDA】指南定稿 药品和生物制品临床试验适应性设计（11.30）
【WHO BE 指南】新增两性霉素B(脂质体)（11.29）
【EU】Eudralex V10 新增知情同意和病人招募程序模板；更新Regulation EU No 536/2014 问答草案 Version 2.3（11.29）
【EU】CMDh发布关于亚硝胺的Art. 5(3) Referral的操作指南：供单个国家授权产品（包括互认程序和非集权程序）上市许可持有人参考（11.28）
【EU】Eudralex V10 更新临床研究申请表（11.28）
【FDA】SOPP 8417：实施和管理风险评估与减轻策略（11.27）
【EMA】上市许可前指南更新问答1.9.3、2.6和2.8.2（11.27）
【FDA】SOPP 8412：产品标签审查（11.26）
【FDA】SOPP 8407：合规状态检查（11.26）
本周资讯
PICS 发布评估与变更管理相关的质量体系有效性的建议
赛诺菲巴斯德谈疫苗开发面临的挑战及产品线
EMA 将采取措施避免药品审评过程中的偏见
构建覆盖所有 FDA 行动和报告的单一数据库将有助于药物研发决策
【研究】FDA 在新药审评中使用的患者经验数据的分析
FDA 发布指南草案生物类似胰岛素将不再需要比较性免疫原性数据
FDA 责令波多黎各生育诊所立即停止严重危害健康的重大违规生产行为
哈佛、MIT及一批行业领导者将联合开办生物制造工厂
美国科学院发布报告呼吁扩大药监机构之间的信息共享和互认
FDA 副局长谈全球政策和战略办公室及其工作重点
FDA 努力帮助提高生物类似和可互换胰岛素产品的开发效率
FDA 将用于分子诊断设备的寨卡病毒参考序列集用于支持紧急使用授权和510(k)提交的产品检测
FDA批准Voxelotor治疗镰状细胞病
【周末杂谈】药业生产质量管理的特性：员工与管理层？
2019年11月内容回顾
【更新提示】识林一周回顾（20191117-1123）
【更新提示】识林一周回顾（20191110-1116）
【更新提示】识林一周回顾（20191103-1109）
【更新提示】识林一周回顾（20191027-1102）
岗位必读建议： - QA: 确保对EMA的预授权程序性建议有深入理解，以便在药品上市许可前确保生产和质量控制流程符合规定。
- 注册：熟悉集中审批程序中的预授权步骤，以确保申请材料的合规性和完整性。
- 研发：理解在药品研发阶段需遵守的EMA指南，确保研发成果满足上市前的要求。
文件适用范围：
本文专为使用集中审批程序的药品上市许可前提供程序性建议，适用于欧洲经济区内的化学药品和生物制品。由欧洲药品管理局（EMA）发布，适用于Biotech、大型药企以及跨国药企。 文件要点总结： - 预授权程序性建议：强调了在药品上市许可申请阶段，申请人需遵循的程序性要求和时间点。
- 申请类型与申请人：明确了不同类型的申请（如新药、仿制药等）和申请人（如药企、Biotech等）需遵守的具体指南。
- 提交前准备：指出了在正式提交申请前，申请人需完成的准备工作，包括产品信息、处方状态、孤儿药和儿科用药要求等。
- 文件提交、验证与费用：规定了申请文件的提交流程、验证标准以及相关费用的支付细节。
- 申请评估：概述了EMA对药品上市许可申请的评估流程，包括程序、检查和市场独占性等方面。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 生物类似药研发人员：应关注指南中关于生物类似和可互换性胰岛素产品临床免疫原性研究的推荐，以确保产品开发符合FDA的最新要求。
- 注册专员：必须理解指南内容，以便于在生物类似药和可互换性胰岛素产品的注册过程中，准确提交所需的临床免疫原性数据和评估。
- 质量保证（QA）：需确保生产和质量控制流程遵循指南推荐，特别是在化学、制造和控制（CMC）信息方面。
文件适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的生物类似和可互换性胰岛素产品，包括治疗1型或2型糖尿病的重组人胰岛素、混合胰岛素产品和胰岛素类似物产品。主要针对寻求根据公共卫生服务法案（PHS Act）第351(k)节进行许可的生物制品许可申请（BLAs）。 文件要点总结： 临床免疫原性研究需求：“一般而言”，如果基于最先进技术的比较分析评估支持拟议的生物类似或可互换性胰岛素产品的“高度相似性”，则对免疫原性的临床影响几乎没有或没有残留不确定性；在这种情况下，通常不需要进行比较性临床免疫原性研究来支持生物相似性或可互换性的证明。 产品结构和临床经验：考虑到胰岛素产品相对较小、结构简单且良好表征的特性，以及数十年的临床经验和文献调查确认胰岛素产品使用中免疫原性的临床相关性最小或无。 分析工具的先进性：当前用于评估胰岛素产品质量属性的分析工具可以支持全面的分析比较，足以支持特定拟议的生物类似胰岛素产品与其参考产品“高度相似”的结论。 数据期望：如果BLA包含充分和全面的比较分析评估，证明拟议的胰岛素产品与其参考产品“高度相似”，并且申请满足PHS法案第351(k)节下的许可标准，则通常认为不需要进行比较性临床免疫原性研究。 特殊情况下的额外考虑：如果拟议产品存在有关免疫原性的额外考虑，可能仍可按照PHS法案第351(k)节获得生物类似或可互换性许可，只要这些考虑得到充分解决。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - RA（注册专员）：必读。负责ANDA提交和与FDA沟通，确保提交资料符合RTR标准。
- QA（质量保证专员）：必读。确保ANDA中的产品质量信息准确无误。
- 研发：必读。在开发ANDA时需遵守RTR标准，特别是在稳定性数据和BE研究方面。
- 生产：必读。ANDA中的批记录和生产工艺需符合RTR标准。
工作建议： - RA：在提交ANDA前，对照RTR标准进行自查，确保无遗漏。
- QA：审核ANDA中的质量相关章节，确保数据的完整性和准确性。
- 研发：在ANDA开发阶段，严格按照FDA指南进行BE研究和稳定性测试。
- 生产：确保ANDA中的批记录反映实际生产过程，且符合FDA要求。
适用范围：
本文适用于化学仿制药的ANDA申请，包括原始ANDA和某些PASs，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企及CRO和CDMO等企业。 要点总结： - RTR标准适用性：明确了ANDA和PASs的适用范围，以及FDA对RTR的判定标准。
- 缺陷回复：提供了对ANDA中发现的缺陷进行回复的指导，包括微小缺陷和重大缺陷的处理。
- ANDA拒收情况：详述了导致ANDA被拒收的具体情形，如稳定性数据、包装形式、批记录等不符合要求。
- ANDA重新提交：解释了在收到RTR认定后，如何通过重新提交ANDA来纠正缺陷。
- ANDA审评与复议：说明了ANDA审评过程中的沟通机制，包括对RTR认定的复议流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保理解并执行所有与ANDA提交相关的质量控制标准。
- 注册：熟悉拒收标准，以确保提交文件的合规性。
- 研发：了解原料药和产品质量要求，确保研发过程中遵循指南。
- 临床：掌握生物等效性和临床缺陷部分，确保临床研究的合规性。
文件适用范围：
本文适用于化学药品的仿制药（ANDA），包括原料药和制剂，由美国FDA发布，主要针对Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： 拒收标准明确：指出了多种情况下FDA会拒收ANDA，如未尽支付GDUFA费用义务、外国申请人无指定的美国代理人等。 ANDA提交要求：强调ANDA应遵循eCTD格式，并在特定情况下需电子提交。 原料药审评：要求原料药的审评需符合ICH Q11指南原则，无菌保证数据必须完整。 产品质量缺陷：详细列出了可能导致拒收的产品质量缺陷情况，包括非活性成分问题、稳定性不充分、微生物学考虑等。 生物等效性和临床缺陷：规定了体内生物等效性研究失败、替代生物等效性研究、体内生物等效性研究的豁免要求等情况下的ANDA提交标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 药品上市许可持有人：必须了解并履行药品全过程中的安全、有效性和质量责任。
- 临床试验机构：需备案管理，了解不再审批的过渡期安排。
- QA/QC：取消GMP、GSP认证，需关注现场检查和合规性要求。
- 原料药生产企业：了解化学原料药审评审批的新流程。
文件适用范围：
本文适用于中国境内所有药品类型，包括化学药、生物制品等，适用于创新药、仿制药、原料药等注册分类，由国家药监局发布，适用于大型药企、Biotech、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 药品上市许可持有人制度：强调持有人对药品全生命周期的安全性、有效性和质量负责。
- 临床试验机构备案管理：自2019年12月1日起，实施备案管理，不再审批。
- GMP、GSP管理要求变化：取消GMP、GSP认证，强调现场检查和合规性。
- 化学原料药审评审批：原料药生产企业需在登记平台上登记，实行一并审评审批。
- 药品违法行为查处：根据违法行为发生时间，适用相应版本的药品管理法。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：负责确保药品质量体系（PQS）在变更管理方面的有效性，应深入理解并应用本文件中的指导原则。
- 注册：在变更管理过程中，需确保注册文件与PQS的一致性，应熟悉本文件内容。
- 研发：在产品开发阶段即考虑基于风险的变更管理，应了解本文件的相关要求。
文件适用范围： 本文适用于GMP检查下的药品和活性药物成分制造商，包括化学药、生物制品等，由PIC/S发布，适用于跨国药企、Biotech公司、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 变更提案的确定：强调了变更提案的触发因素、目标、范围、预期结果和潜在影响的文档化，以及相关专家和利益相关者的参与。
- 变更风险评估：提出了进行结构化风险评估的必要性，确保评估的严谨性与风险水平相匹配，并且充分考虑产品和过程知识。
- 变更规划与实施：指出风险评估结果和风险等级应驱动变更规划、优先级、实施及其时间表，并确保适当的数据支持和风险控制措施的及时实施。
- 变更审查与有效性：强调了变更在满足既定目标和有效性标准、管理残留风险以及通过持续监控系统确保控制状态的重要性。
- 结论：应用本文件指导原则能提供PQS在基于风险的变更管理方面的有效性证据，推动产品质量和患者安全风险的及时管理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 疫苗研发人员：应深入理解疫苗研制和注册的相关法规，确保研发流程符合国家最严格的管理制度。
- QA专员：需掌握疫苗生产和批签发的详细要求，确保生产全过程符合药品生产质量管理规范。
- 注册专员：负责疫苗注册流程，需熟悉临床试验审批和注册证书获取流程。
- 市场准入专员：应关注疫苗流通和价格制定的规定，确保市场策略合规。
- 药物警戒专员：需了解异常反应监测和处理流程，保障公众健康和疫苗安全。
文件适用范围：
本文适用于在中国境内进行疫苗研制、生产、流通和预防接种的监督管理活动，包括免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗，由中华人民共和国全国人民代表大会发布，适用于生物制品中的疫苗类别，不包括化学药、中药等其他药品类型。 文件要点总结： - 疫苗管理严格性：强调国家对疫苗实行最严格的管理制度，确保疫苗安全、有效，风险可控。
- 疫苗研制和注册：规定了疫苗临床试验审批流程，以及疫苗注册证书的获取要求，优先审评审批疾病预防、控制急需的疫苗。
- 生产和批签发要求：明确了疫苗生产准入制度，要求每批疫苗销售前需经过批签发机构审核、检验。
- 疫苗流通和价格：规定了国家免疫规划疫苗的采购方式和疫苗价格的合理制定，禁止非授权单位和个人供应疫苗。
- 异常反应监测和补偿：建立了预防接种异常反应监测方案和补偿制度，确保受种者权益。
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